Phong thần diễn nghĩa khởi đầu với chuyện kể về vua Trụ nhà Thương đến miếu thờ Thần Nữ Oa dâng hương, đã đề thơ với hàm ý bất kính khiến cho Nữ Oa nổi giận. Sau khi bấm tay biết vận số nhà Thương còn 28 năm mới chấm dứt, Nữ Oa đã sai ba yêu quái ở mộ Hiên Viên mê hoặc vua Trụ nhằm nhanh chóng làm cho nhà Thương sụp đổ, nhưng không được giết người. Một trong ba yêu quái là hồ ly tinh đã đạt hỏa hầu tu luyện ngàn năm, chiếm thân xác Đát Kỷ, một cô gái đẹp, con gái Ký Châu Tô Hộ, được tiến cung để ra mắt nhà vua. Được nhà vua sủng ái, Đát Kỷ giả dần dần lộng hành, trừ khử các bề tôi trung thực bằng bào lạc (trụ đồng nung đỏ), bày mưu cùng Vu Hồn giết Khương hoàng hậu và toan giết cả hai hoàng tử là Ân Giao và Ân Hồng. Bên cạnh đó, Đát Kỷ giả còn tìm cách hại 4 chư hầu lớn, xui vua Trụ mời họ vào chầu rồi bắt Tây Bá Hầu là Cơ Xương bỏ ngục.

Viên quan tổng binh ở cửa quan Trần Đường là Lý Tịnh sinh con trai đặt tên là Na Tra. Na Tra làm đồ đệ của Thái Ất chân nhân, lên bảy tuổi đã đại náo Đông Hải, rút gân chân thái tử con của Đông Hải Long Vương Ngao Quảng. Long Vương đến nhà Lý Tịnh đòi đền mạng. Na Tra không chịu, quay lại về động tìm thầy nhờ chỉ bảo. Sau đó Na Tra lập mưu bắt Long Vương Ngao Quảng trên đường đến Thiên môn (cổng Trời), bắt biến thành con rắn chui vào tay, hứa khi quay trở lại sẽ xin tạ tội với Lý Tịnh. Nhưng khi về nhà, Long Vương đã thuật lại hết tội trạng của Na Tra, sau đó đằng vân (cưỡi mây) đi mất, trở về tập hợp các Long Vương Bắc Hải, Nam Hải và Tây Hải tìm cách trị tội Na Tra. Bốn Long Vương thi thố thần thông, bắt Na Tra phải nộp mình, bằng không sẽ gây họa loạn cho gia đình Lý Tịnh và trăm họ Trần Đường. Na Tra vô cùng u uất và căm phẫn, cuối cùng đồng ý tự vẫn "lóc xương trả mẹ, lóc thịt trả cha" để cha mẹ được sống. Sau khi chết, hồn Na Tra phiêu bạt không nơi nương náu, theo lời dặn của Thái Ất chân nhân mà về báo mộng liên tiếp cho mẹ. Người mẹ y mộng lập miếu thờ Na Tra nhưng Lý Tịnh lại bắt phá đi vì sợ quan trên dèm pha là mê tín và vì vẫn còn buồn tức với nghịch tử. Sau khi dong chơi trở về, thấy miếu thờ do cha mình đốt phá đi, Na Tra rất tức giận và buồn bã, đành quay trở lại hỏi ý thầy. Ông dùng thần thông tạo mới thân thể của Na Tra từ lá, thân và ngó sen. Tái tạo xong thân hình, Na Tra một mực cầu đuổi đánh Lý Tịnh. Sau nhờ Nhiên Đăng đạo nhân và Văn Thù quảng pháp thiên tôn hóa giải ân oán phụ tử, và theo phò Khương Tử Nha giúp nhà Chu diệt nhà Thương.

Khương Tử Nha là đồ đệ của Nguyên Thủy Thiên Tôn trên núi Côn Lôn, vâng lệnh thầy xuống núi giúp nhà Chu diệt nhà Thương. Tử Nha ở lại nhà một người bạn giàu có, và cũng thành gia thất với một bà lão tuổi ngoài 60. Ông có tính kế sinh nhai bằng nhiều cách như đan sọt, buôn bán nhưng đều thất bại. Sau đó, ông bén duyên với nghề xem quẻ bói mệnh, nhờ tài năng và đạo đức cao dày mà ông trở nên rất nổi tiếng và có của dư giả. Sau đó ông bắt và giết được Tỳ bà tinh (đàn tỳ bà thành tinh), bạn của Đát Kỷ giả, và nhờ đó ông được vua Trụ phong chức Hạ Đại phu trông coi thiên văn địa lý. Để trả thù, Đát kỷ bày vẽ việc cất Lộc Đài, do Tử Nha phụ trách. Biết là kế của Đát Kỷ giả, ông vẫn một mực can Trụ vương xây Lộc Đài. Trụ Vương phán ông chết, ông nhảy xuống nước nhưng không chết, dùng phép 'độn thủy' mà quay về nhà. Ông có khuyên vợ cùng đi sang Tây Kỳ nhưng bà coi thường ông, nhất quyết không đi, hai người ly dị từ đây. Sau đó ông giúp hàng trăm người dân Triều Ca, thi thố pháp thuật đưa họ sang ấp Tây Kỳ thuộc đất nhà Chu. Bấy giờ Tây Bá Cơ Xương trốn thoát khỏi ngục đã tìm đến Khương Tử Nha nhờ giúp đỡ.

Trong một trận chiến, nhà Chu đã đánh bại quân của vua Trụ, nhưng vua Trụ không vì thế mà hối cải, vẫn tiếp tục ghẹo vợ của Hoàng Phi Hổ là Giả Thị, khiến Phi Hổ tức giận. Phi Hổ đã vượt 5 cửa ải về với nhà Chu.

Với sự giúp sức của Giáo chủ Thông Thiên, vua Trụ sai 36 lộ quân tiến đánh ấp Tây Kỳ. Trong trận chiến này, được hậu thuẫn của Xiển Giáo, nhà Chu đã đánh bại 36 lộ quân của vua Trụ. Tuy vậy, vua Trụ vẫn tiếp tục hoang dâm tàn bạo, không biết hối cải, và các nước chư hầu phải hợp lực tiến đánh. Trong trận chiến đối đầu khốc liệt cuối cùng này, quân của vua Trụ đã thất bại thảm hại, vua Trụ tự thiêu, Đát Kỷ giả cũng bị giết chết. Khương Tử Nha được Nguyên Thủy Thiên Tôn trao quyền phân phong các thần, còn Chu Vũ Vương (tức Cơ Phát, con Cơ Xương) cũng được quyền tấn phong các chư hầu.